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ESR1基因突变成为指导ER+/HER2-转移性乳腺癌治疗新靶点

日期:2023/9/4 11:14:01 发布人:

    2023年初,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南更新了2023年第1版乳腺癌临床实践指南,相较于之前的2022年第4版,在乳腺癌药物治疗方面,尤其针对复发性/转移性晚期乳腺癌患者,给出了更具体、更个性化的治疗建议。新指南更加注重精准医疗,提供更加个性化的治疗建议。

    新增内容包括对于HR+/HER2-伴内脏危象或内分泌难治性乳腺癌患者,以PARP抑制剂治疗方案为首选的方案推荐,对应基因靶点为BRCA1/2、MSI、NTRK、RET和TMB;三阴性乳腺癌免疫联合治疗建议和针对M1期乳腺癌患者新疗法的新型生物标志物检测之外,还有一项重要更新,就是新增了对于HR+/HER2-且ESR1基因阳性患者的艾拉司群治疗方案。

    更新依据主要为:2023年1月27日,FDA根据EMERALD研究结果批准首个口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)elacestrant用于既往内分泌治疗后进展的ER阳性、HER2阴性、雌激素受体α基因(ESR1)突变晚期乳腺癌患者。详细更新内容如下:

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      Elacestrant(暂译艾拉司群)用于患有ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性,在至少一种内分泌治疗耐药后的治疗。新版NCCN指南脚注中指出,Elacestrant用于雌激素受体阳性、HER 2阴性、ESR 1突变的绝经后女性或成年男性,既往接受过一个或两个内分泌治疗方案(包括一个含有CDK4/6抑制剂的方案)后疾病进展。

      几乎所有的HR+乳腺癌患者在内分泌治疗过程都会发生耐药,耐药机制包含雌激素受体α基因(ESR1)获得性突变、CDK4/6组成性激活、PI3K/ AKT/ mTOR信号通路激活等多种因素,其中,最常见的要数ESR1基因激活突变。未经治疗的原发乳腺癌患者中ESR1突变率仅为3%,而在接受过芳香酶抑制药治疗的乳腺癌患者中ESR1突变比例大大升高。

专家共识

      国内也有专家共识中多次提到ESR1基因突变对于瑞安爱内分泌治疗耐药后的指导作用。《晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)》指出,对于携带ESR1突变的HR+乳腺癌患者,可能会对内分泌治疗产生耐药性,但是对氟维司群和靶向治疗反应较好,推荐HR+转移性乳腺癌患者检测ESR1等关键基因变异。因此,接受内分泌治疗的乳腺癌患者在治疗过程中检测ESR1基因突变进行耐药监控是非常关键的辅助治疗手段。

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      《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识(2022 版)》中指出,内分泌治疗是 ER+复发/转移性乳腺癌患者优先推荐的治疗手段。分析 ESR1 基因突变状态对指导乳腺癌临床精准治疗具有重要意义。综合 现有证据,ESR1 突变是 ER+乳腺癌继发性耐药的重要机制之一,也是预后不良的指标,而携带 ESR1突变的患者仍可能从氟维司群或联合 CDK4/6 抑制剂治疗方案中获益。

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指南更新

    2023年5月27日,《Journal of Clinical Oncology》发布了针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生物标志物检测指南更新,添加了ESR1突变用来指导这HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗。专家小组建议对ER阳性、HER2阴性的MBC患者在ET复发或进展时(结合与否CDK4/6抑制剂)进行ESR1突变的常规检测。

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      多项研究表明携带ESR1基因突变的这部分患者可能进一步获益于含氟维司群和依维莫司的治疗方案,推荐患者对ESR1基因突变的监测应当从明确诊断乳腺癌开始,贯穿整个内分泌治疗过程,进一步明确患者使用内分泌治疗的疗效和预后,以便优化临床治疗决策。在今年的6月3日举办的ASCO大会上,SERENA-2 II期试验公布了Camizestrant对比氟维司群用于既往接受过内分泌治疗的绝经后ER+晚期乳腺癌患者的疗效评估,进一步证实,Camizestrant相比氟维司群显著改善ESR1突变(ESR1m)患者的中位PFS。


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图1. SERENA-2研究设计


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图2. 全分析集中,Camizestrant合并队列 vs 氟维司群的PFS


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图3. 基线存在ESR1m的Camizestrant合并队列的无进展生存期


      在基线时可检测到ESR1m的患者中,与氟维司群相比, Camizestrant降低了56%的疾病进展或死亡风险(HR=0.44);在ctDNA中未检测到ESR1m的患者中,与氟维司群相比, Camizestrant降低了21%疾病进展或死亡风险 (HR=0.79);与未检测到ESR1m的患者相比,伴有ESR1m的氟维司群对照组的中位PFS更短。


    目前,以Camizestrant为代表的新一代口服SERD药物的研发已经进入Ⅲ期阶段。Camizestrant有望为ESR1m的ER+晚期乳腺癌提供强有效的治疗新选择。新一代口服SERD能够更快、更有效地抑制和降解ER,口服给药更为便捷,有利于提高患者的依从性,或将成为HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌治疗的新基石。


    bat365在线中国登录入口结合国内外权威乳腺癌诊疗指南、国内临床诊疗现状和国际最新临床试验结果,推出了针对不同应用需求的乳腺癌基因检测产品。样本类型兼容组织样本和血液样本的送检需求,超高的检测灵敏度非常适合乳腺癌患者内分泌治疗的耐药监控。检测内容包含ESR1在内的NCCN指南推荐检测的乳腺癌靶基因(如HER2、PIK3CA、NTRK和RET等)、用于评估免疫治疗的微卫星位点和TMB,还包括其他靶向药物相关的基因以及与遗传性乳腺癌发病相关的BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD50、MRE11、NBN等基因。同时通过检测化疗药物相关的多态性位点,能够对肿瘤相关的20种化疗药物的疗效和毒副作用进行预测,为临床提供更为全面有效的治疗指导。


参考文献:

1.Dustin D ,  Gu G ,  Beyer A R , et al. RON signalling promotes therapeutic resistance in ESR1 mutant breast cancer[J]. British Journal of Cancer, 2020, 124(1).

2.FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer

3.Francois-Clement Bidard et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor?Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2?Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial, DOI: 10.1200/JCO.22.00338 Journal of Clinical Oncology 40, no. 28 (October 01, 2022) 3246-3256.

4.Burstein HJ, DeMichele A, Somerfield MR, Henry NL; Biomarker Testing and Endocrine and Targeted Therapy in Metastatic Breast Cancer Expert Panels. Testing for ESR1 Mutations to Guide Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol. 2023;41(18):3423-3425. doi:10.1200/JCO.23.00638

5.中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1) : 60-67.

6.中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组,孙涛.基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识(2022版)[J].中国癌症防治杂志, 2022, 14(4):346-362.

7.Oliveira M, Pominchuk D, Hamilton EP, et al. Clinical activity of camizestrant, a next-generation SERD, versus fulvestrant in patients with a detectable ESR1 mutation: Exploratory analysis of the SERENA-2 phase 2 trial. 2023 ASCO. Abstract 1066.

8.Oliveira M, et al Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial. 2022 SABCS. CT GS3-02.

9.Carnevalli L, Ros S, Urosevic J, et al. Combination of the next generation oral SERD camizestrant (AZD9833) with CDK4/6 and mTOR/AKT inhibitors delivers robust efficacy in a broad range of ER+ breast tumors. 2022 SABCS. PD10-04.


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