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案例分享|结节性硬化症

日期:2022/11/11 8:52:24 发布人:

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临床信息:受检者,女,27岁。临床诊断结节性硬化症,疑似多囊肾。

家族史:受检者父亲多囊肾结节性硬化症。

检测项目结节性硬化症基因检测(TSC1TSC2)


02


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:受检者携带1个致病的变异:TSC2基因NM_000548.4:c.5026_5035delCTGGACTACG杂合突变,与结节性硬化症2型相关。

03

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变异评级致病

PVS1:移码突变,变异使其编码的蛋白自第1676位氨基酸开始发生移码,导致提前出现终止密码子,预测发生无义介导的mRNA降解(NMD)。

PM2_Supporting:无人群携带记录(数据来源:1000G、ExAC、ESP和GnomAD数据库)。

PP4:受检者临床表型及家族史符合结节性硬化症

04
病及基因

TSC又称bourneville病,是一种神经皮肤综合征,以神经系统表现和累及多器官的错构瘤为主要特征,呈常染色体显性遗传。发病率约为1:10000~1:6000,男女发病之比为2:1,无明显种族差异。TSC临床表现为全身多种组织和器官出现错构瘤样增生,主要表现为癫痫、智力发育迟缓、行为异常、色素减退斑、面部血管纤维瘤、鲨革样斑、心脏横纹肌瘤、肾血管肌脂瘤、肾囊肿等。其致病基因为TSC1基因和TSC2基因。

TSC1基因定位于9q34.1,含有23个外显子,编码相对分子量为130000、由1164个氨基酸组成的错构瘤蛋白(hamartin)。TSC2基因定位于16p13.3,含有41个编码外显子和1个无编码意义的引导外显子,编码相对分子量为190000、由1807个氨基酸组成的马铃薯球蛋白(tuberin)。TSC1TSC2为肿瘤抑制基因,调节细胞的增生和分化,若TSC1TSC2发生突变,则会导致肿瘤的发生。TSC基因具体功能如下:

(1)参与细胞周期的调节,并且对细胞的增生有抑制效应。TSC2基因编码的马铃薯球蛋白可与p27(一种细胞周期调控因子)结合,使其从复合物中分离,抑制其降解过程,p27水平表达上调,从而抑制细胞周期。TSC基因的突变使p27失活,导致细胞周期G1期缩短、S期延长,并诱导细胞死亡。

(2)参与细胞骨架的信号传导,引起细胞的黏附、生长和迁移。若发生TSC基因突变,则可减弱其细胞骨架调节作用,从而引起异常的细胞黏附、生长和迁移,最终导致细胞生长异常、过度增生,而出现错构瘤等异常病理改变。

(3)TSC基因可间接调控特异的DNA修复酶——8-羟鸟嘌呤DNA糖基化酶(8-Oxoguanine DNA Glycolsylase, OGG1)的转录活性,在DNA修复过程中起作用。

研究显示,致病基因TSC1TSC2的突变与TSC临床表型之间存在一定的相关性:携带TSC1突变的患者临床症状普遍比携带TSC2突变的患者症状轻;TSC2突变通常会导致更严重的临床表型,较易发生癫痫、智力障碍、面部血管纤维瘤及肾错构瘤等,临床表型变异亦较大,且与结节大小有关。

05

TSC2基因相关结节性硬化症2型遗传方式为常染色体显性遗传,外显率100%送检者的每个孩子理论上有50%的概率遗传该致病变异,生育前请通过产前诊断技术进行优生优育指导。



1. Kumar, A., Wolpert, C., Kandt, R. S., Segal, J., Pufky, J., Roses, A. D., Pericak-Vance, M. A., Gilbert, J. R. A de novo frame-shift mutation in the tuberin gene. Hum. Molec. Genet. 4: 1471-1472, 1995.

2. Vrtel, R., Verhoef, S., Bouman, K., Maheshwar, M. M., Nellist, M., van Essen, A. J., Bakker, P. L. G., Hermans, C. J., Bink-Boelkens, M. T. E., van Elburg, R. M., Hoff, M., Lindhout, D., Sampson, J., Halley, D. J. J., van den Ouweland, A. M. W. Identification of a nonsense mutation at the 5-prime end of the TSC2 gene in a family with a presumptive diagnosis of tuberous sclerosis complex. J. Med. Genet. 33: 47-51, 1996.

3. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, Bissler J, Darling TN, de Vries PJ, Frost MD, Fuchs Z, Gosnell ES, Gupta N, Jansen AC, Jóźwiak S, Kingswood JC, Knilans TK, McCormack FX, Pounders A, Roberds SL, Rodriguez-Buritica DF, Roth J, Sampson JR, Sparagana S, Thiele EA, Weiner HL, Wheless JW, Towbin AJ, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021 Oct;123:50-66.


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