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2019 AACR丨沃利替尼针对MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的治疗新策略!

日期:2019/4/19 13:35:01 发布人:基因Talks 徐露

沃利替尼(Savolitinib,AZD6094)是由和记黄埔医药发现,目前由和记黄埔医药与阿斯利康合作共同研发,一个高选择性c-Met(也被称作间充质上皮转移因子)受体酪氨酸激酶抑制剂。肺癌EGFR-TKI耐药且c-MET扩增的患者,联合使用奥希替尼+沃利替尼可能疗效更好,原因可能是因为c-MET不是一个简单的通路,它更像一个过场,双剑合璧联合用药效果更好。详见:C-MET抑制剂沃利替尼在非小细胞肺癌的研究进展。

2019年AACR年会上,马萨诸塞州综合医院癌症中心早期癌症检测创新中心主任,胸部肿瘤内科医师 Lecia V. Sequist 博士介绍了TATTON Ib 期2个研究队列的最新数据,结果表明:奥希替尼+沃利替尼在曾接受过EGFR-TKIs治疗的EGFR突变且MET扩增的非小细胞肺癌(NSCLC)中可以表现出临床疗效,同时风险可控[1,2]。

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Lecia V. Sequist,MD

MET扩增导致EGFR-TKIs耐药

EGFR-TKI(酪氨酸激酶抑制剂)已被广泛用于治疗EGFR突变的NSCLC患者,但是很多患者在使用 EGFR-TKI 后会出现耐药情况。

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FDA批准的EGFR-TKIs


研究表明,MET基因扩增是导致EGFR-TKIs耐药的主要原因之一,MET扩增通过激活ERBB3(HER3)—— 依赖性激活PI3K,EGFR/ERBB家族受体的特异性通路。

据估计,接受第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后产生耐药的患者,约有5%-10%带有MET的异常扩增。这一数字在接受了第三代 EGFR-TKI 的患者中,则上升到了25%。在2018年ESMO大会上公布的 ctDNA-NGS 初步数据显示,MET扩增是一线奥希替尼治疗之后最常见的耐药原因(15%甚至更多)[3]。肺癌EGFR-TKI耐药且MET扩增的患者,联合使用奥希替尼+沃利替尼可能疗效更好,原因可能是因为MET不是一个简单的通路,它更像一个过场,双剑合璧联合用药效果更好。

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C-MET通路激活可导致EGFR抑制剂耐药


TATTON Ib 期2个队列研究数据

TATTON 1b 期2个研究队列,分别为:奥希替尼+沃利替尼治疗经第一/二代EGFR-TKI治疗进展后的MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者的研究分析;奥希替尼+沃利替尼治疗经第三代EGFR-TKI治疗进展后的MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者的研究分析。初步结果显示,在EGFR突变的NSCLC患者中,奥希替尼+沃利替尼可表现出临床疗效,同时安全性可控[4]。

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ATTON 1b 期2个研究队列


TATTON 1b 期的第一组研究,入组46例经第一代和第二代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者,检测到MET扩增。使用奥希替尼(80mg QD)+沃利替尼(600mg QD)联合进行治疗。

结果表明,联合用药的ORR为52%,均为部分缓解(n=24,PR)。中位DOR为7.1个月,中位TTR为43天(40-43)。35% (n=16)的患者疾病稳定(SD),7%(n=3)疾病进展,7%(n=3)患者无法评估。

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ATTON 1b 第一组研究结果


TATTON 1b 期的第二组研究,入组48例经第三代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者,检测到MET扩增。使用奥希替尼(80mg QD)+沃利替尼(600mg QD)联合进行治疗。

结果表明,联合用药的ORR为25%,均为部分缓解(n=12,PR)。中位DOR为9.7个月,中位TTR为46天(43-51)。44% (n=21)的患者疾病稳定(SD),13%(n=6)疾病进展,9%(n=9)患者无法评估。

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ATTON 1b 第二组研究结果


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ATTON 1b 期2个研究队列的不良事件


ATTON研究中关于MET扩增的检测方法

TATTON 1b 期的研究中,对于MET基因扩增的检测方法主要有:

1,荧光原位杂交(FISH):MET基因拷贝≥5 或 MET:EP7≥2;

2,NGS方法检测:≥20%肿瘤细胞,≥200x测序覆盖深度,≥1.8 Log2 比率,假设50%肿瘤分数;

3,免疫组织化学(IHC):≥50%的肿瘤细胞是3+。

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TATTON 1b期研究中的MET扩增检测方法


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MET扩增检测方法之FISH

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MET扩增检测方法之IHC及NGS


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MET扩增检测方法之IHC及NGS


TATTON Ib 期2个研究队列的研究数据表明:联合使用奥希替尼+沃利替尼可以克服因MET扩增导致EGFR-TKI药物获得性耐药,但确定这种疗法的最终有效性还需要进一步的研究。


参考资料:

1. Yu H, Ahn M-J, Kim S-W, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT032.

2. Sequist LV, Lee JS, Jan, J-Y, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT033.

3. Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA50.

4. Ahn M, Han J, Sequist L, et al. TATTON Ph Ib Expansion Cohort: Osimertinib plus Savolitinib for Pts with EGFR-Mutant MET-Amplified NSCLC after Progression on Prior EGFR-TKI. J Thor Oncol. 2017;12(11):S1768. doi: 10.1016/j.jtho.2017.09.377.

5. https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2019/osimertinibsavolitinib-pairing-is-active-in-relapsed-egfrmutant-metamplified-nsclc?p=2

6. https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1294

7. http://www.dfhcc.harvard.edu/insider/member-detail/member/lecia-v-sequist-md-mph/

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